David Julius: «Muchas farmacéuticas han abandonado su negocio de dolor porque es un área difícil»

El último Nobel de Medicina ha abierto nuevas vías para el desarrollo de analgésicos al explicar por qué sentimos calor o el picor de una guindilla. Reproducimos esta entrevista que ha realizado Naiara Brocal para Diario Médico.

Escrito por Naiara Brocal
Lectura 11 minutos
28 de junio 2022

Si el amor mueve montañas, la pasión, si es por la investigación, puede llevar a ganar el Nobel. David Julius (Nueva York, 1955), galardonado en la categoría de Medicina y Fisiología en la edición de 2021 por caracterizar las bases moleculares que explican por qué sentimos frío, calor o dolor, afirma que este sentimiento apasionado por el descubrimiento le ha permitido seguir corriendo una carrera llena de obstáculos.

Su trabajo le ha valido otros múltiples reconocimientos, incluyendo el Premio Fronteras del Conocimiento en Biología y Biomedicina de la Fundación BBVA también el año pasado, o el Príncipe de Asturias de Investigación Científica y Técnica de 2010.

Este bioquímico y profesor de la Universidad de California en San Francisco (UCSF) nació y creció en el barrio neoyorquino Brighton Beach, nieto de emigrantes rusos judíos e hijo de un ingeniero y una profesora de Primaria. «Mis padres fueron gente maravillosa, los primeros de sus familias en poder estudiar, y me enseñaron muchas cosas, pero ninguno de los dos tiene nada ver con la investigación», declara.

Julius llegó a la universidad queriendo ser médico, pero después prefirió el trabajo de laboratorio. Hoy día comparte su pasión por la ciencia con su mujer, la reconocida neurocientífica de la UCSF Holly Ingraham.

Los experimentos de Julius con la capsaicina, molécula presente en las guindillas, le llevaron al que se considera su principal hallazgo: el descubrimiento del receptor neuronal TRPV1, implicado en la sensación de calor, picante o dolor. Más tarde identificaría otros receptores relacionados con los canales sensoriales TRP, como el del frío o mentol (TRPM8) y el del wasabi (TRPA1). 

Considerado pionero en el análisis molecular de los nociceptores, su trabajo ha abierto una vía para el hallazgo de nuevos analgésicos y para comprender por qué dos personas no sienten el dolor de la misma forma o los distintos tipos de dolor que existen. 

El Nobel acudió en junio a Barcelona con motivo del 150 Aniversario de la Academia de las Ciencias Médicas y de la Salud de Cataluña y Baleares, donde pudo conocer el trabajo del investigador del Ciber Pere Clavé, en el Consorcio Hospitalario del Maresme, dedicado a la búsqueda de un tratamiento para la disfagia basado en los descubrimientos de Julius. Con motivo de esta ocasión concedió una entrevista a Diario Médico para explicar cuáles son las implicaciones de su trabajo, hacia dónde va a dirigir sus siguientes pasos y su visión sobre qué es para él la ciencia.

PREGUNTA. ¿Qué le llevó a centrar su trabajo en desentrañar los mecanismos detrás de la temperatura y el dolor? ¿Qué le motiva a continuar profundizando en el conocimiento de los canales TRP termosensibles?

-Sobre todo, la curiosidad. Los sentidos son algo genial que estudiar, porque dictan cómo apreciamos nuestro mundo. Cada animal ve el mundo de una manera diferente, porque es una construcción sobre lo que los sentidos aportan al cerebro, y el dolor es parte del sentido del tacto. Así que por una parte la curiosidad y, por otra, estudiar algo que tenga un beneficio real, y comprender nuestros sentidos tiene aplicaciones potenciales. 

Echando la vista atrás, ¿considera que ha tenido suerte durante sus investigaciones o ha sido todo fruto de mucho trabajo duro?
-La ciencia es siempre una combinación de los dos. Ha habido mucho trabajo duro pero también cierta suerte o serendipia. Ha habido muchos momentos en los que podría haber fracasado.

¿Hasta qué punto se conoce hoy por qué y cómo se percibe el dolor? 

-Los últimos veinte años han ayudado a abrir camino en la comprensión de las bases moleculares del dolor, pero hay mucho que no conocemos. El sistema del dolor es complejo, involucra células y fibras nerviosas en la periferia, como por ejemplo en las puntas de los dedos, a lo largo de la médula espinal y el cerebro. Se desconoce mucho sobre cómo la señal de esa información pasa al cerebro por lo que queda mucho trabajo por hacer. Estamos solo al principio. 

Sus descubrimientos sobre los canales TRP están posibilitando la investigación en nuevos analgésicos, por su equipo y por otros.  ¿Cuándo podrían estar disponibles algunos de estos nuevos tratamientos?

-Es muy difícil hablar de plazos. Hay algunos medicamentos que se están evaluando en ensayos clínicos, pero es muy complicado decir si fallarán o avanzarán. Confío en que, en nuestro caso, en los próximos cinco años sepamos si tendremos algo útil en términos de investigación de nuevos analgésicos. Pero hay otros grupos que están trabajando en esta área y mantienen un esfuerzo constante.

¿Por qué las células sensibles a la temperatura contienen receptores similares para el dolor? ¿Cómo se relacionan ambas percepciones según su investigación?

-Evitar temperaturas muy altas y muy bajas es parte de nuestro sistema de alerta, porque si algo está muy caliente o frío puede inducir daños en los tejidos. Por otra parte, cuando hay daño tisular, cuando hay inflamación, nuestra percepción de la temperatura cambia. Hay una relación no solo en cómo percibimos la temperatura, sino cómo nos hacemos más sensibles a ella y a lo que nos genera inflamación. Por eso si te quemas con el sol, te haces muy sensible a la temperatura o al tacto.

Las moléculas que hemos identificado dicen cómo funciona ese proceso, lo que es relevante para entender cómo experimentamos el dolor inflamatorio, como el de las quemaduras solares o la artritis, por ejemplo.

Hay otros tipos de dolor. ¿Hasta qué punto se comprenden las bases que diferencian a unos y a otros?

-Hay muchos laboratorios alrededor del mundo estudiando los diferentes tipos de dolor, como la migraña, el dolor musculoesquelético o el visceral, como el dolor de vejiga o el gastrointestinal. Se sabe que comparten algunas similitudes, pero hay diferentes factores que intervienen. Gracias a que se han identificado moléculas, tipos celulares y genes tenemos herramientas más precisas para investigar los mecanismos del dolor, pero también estamos al principio de nuestra comprensión y hay mucho trabajo que hacer.

Tampoco todos sentimos el dolor de la misma forma. ¿Qué se sabe de las diferencias interindividuales en la percepción del dolor?

-Involucra muchas diferencias en la vía de señalización del dolor y, casi con seguridad, diferencias en cómo percibimos el dolor en distintas regiones del cerebro. Es un área de la que conocemos muy poco. En parte es porque es muy difícil medir el dolor de forma objetiva. Tenemos las escalas del 1 a 10, pero se están desarrollando sistemas, algunos a través de la imagen, para identificar y cuantificar el dolor de una forma más objetiva, sin necesidad de que el paciente lo describa.

Hay otro aspecto que está relacionado con el trabajo de mi laboratorio en la comprensión del dolor intestinal. Durante mucho tiempo se ha investigado el dolor y cualquier otro proceso fisiológico solo en el sexo masculino, incluidos los estudios en animales. Es más fácil desde el punto vista ético y de las hormonas. Pero nos hemos dado cuenta de que así se pierde mucha información desde la perspectiva no solo clínica, sino biológica. 

¿Qué posibilidades hay de tener biomarcadores para medir el dolor?

-Hasta ahora no hay demasiados biomarcadores para el dolor, aunque por ejemplo los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos han puesto un gran énfasis en encontrarlos. Otra vía es la genética en humanos o estudiar el cerebro de ratones y ver qué diferencias existen en la organización del sistema nervioso o de otras células con las que interacciona el sistema nervioso. Hay mucho trabajo duro por hacer tratando de rastrear cuáles podrían ser las diferencias y usar una variedad de herramientas como la genética y ver qué diferencias puede haber entre animales machos y hembras, o mujeres y hombres.

No creo que vaya a haber una herramienta específica que ofrezca una respuesta exacta a esta pregunta difícil. Además puede depender de según de qué proceso fisiológico. Pero hay que buscar las vías que estén reguladas por hormonas, como el estradiol o la testosterona. Este es un terreno en el que muchos de nosotros estamos investigando. 

¿Cree que ha habido suficiente esfuerzo e inversión en la investigación en dolor, como frente a enfermedades como el cáncer o las autoinmunes?

-Muchas farmacéuticas han abandonado el negocio del dolor porque es un área difícil, incluso cuando los medicamentos ya llegan a los ensayos clínicos por cuestiones como el efecto placebo. Tradicionalmente a los nuevos analgésicos se les ha pedido que fueran mejores que la morfina y ahora esa pregunta ha cambiado, porque nos hemos dado cuenta de que los opioides son grandes analgésicos, pero generan muchos problemas, como la tolerancia y la adicción, y necesitamos medicamentos que actúen por vías distintas.

Lo hemos sabido desde hace tiempo, pero ahora se ha puesto más el foco en esta necesidad por la epidemia de opioides. Hay algunas compañías que persisten y espero que sea un área que vuelva a generar interés, porque no tenemos muchos medicamentos que funcionen para distintos tipos de dolor. 

¿Cuál va a ser a partir de ahora el foco de su trabajo?

-Por una parte, continuar con las moléculas que hemos identificado porque todavía queda mucho por conocer sobre ellas y cómo actúan a nivel atómico, cómo interaccionan con otras moléculas y transmiten señales a través de los receptores. Durante los próximos años continuaremos usando la tecnología que nos permite observar estas proteínas átomo a átomo y entender cómo funcionan, y esa es probablemente la parte que es más relevante para el desarrollo de fármacos, porque identifica los focos a los que quizá se puede acceder con medicamentos.

Además, la otra parte del trabajo de mi laboratorio se centra en comprender el dolor visceral, en concreto intestinal, como el del síndrome inflamatorio intestinal. Estamos interesados en este tipo de dolor porque hay mucha biología detrás, hay muchas personas afectadas y existe una disparidad sexual por la que afecta más a las mujeres que a los hombres. Es un modelo interesante para tratar de entender cuáles son los factores genéticos implicados.

Ha dedicado su vida a la investigación, que es un camino lleno de baches.
¿Cómo se llega al Nobel? ¿Qué consejo le daría a un joven David Julius que empezara ahora su carrera?

-Para hacer esto realmente tienes que disfrutarlo. A menudo, especialmente en la investigación experimental, las cosas no van a funcionar. Tienes que lidiar con esa frustración, saber que fallar es solo una parte del proceso, y para eso necesitas un compromiso a largo plazo con la curiosidad y pasión por la investigación. Son las cosas que pensé durante mi posgrado y que me mantuvieron en marcha. Cuando era más joven disfrutaba mucho trabajando en el laboratorio porque es una buena combinación de pensar y hacer cosas con las manos, es como un pasatiempo.

Hacer ciencia es como dedicarse a cualquier otra cosa creativa, como ser un artista o un actor. Vas a sentirte juzgado y puedes juzgarte a ti mismo, preguntarte si estás haciendo lo correcto o podrías hacer las cosas de otra manera. Tiene la compensación de la libertad de poder diseñar tu vida profesional, pero lidiando con la incertidumbre y el fracaso.

Su esposa, Holly Ingraham, también es una científica de renombre y es experta en neurocircuitos dependientes del sexo. ¿Han trabajado juntos alguna vez?

-La mayor parte de las veces hemos desarrollado nuestra propia investigación, pero en los últimos años trabajamos juntos en el terreno de observar las disparidades sexuales en el dolor intestinal. Con el tiempo nuestras carreras se han acercado y hemos compartido algún proyecto juntos, pero tenemos nuestros propios laboratorios y nuestros propios grupos.

Así que en general hemos trabajado por separado pero, por supuesto, hablamos de ciencia todo el tiempo. Mi hijo dice que pasamos demasiado tiempo hablando de ciencia, pero es que él está más interesado en las artes, lo que por otro lado me parece genial.

Fuente: Diario Médico

"En cinco años espero saber si tendremos nuevos analgésicos”

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